IBD及壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis， NEC）等多種腸道炎性疾病均以腸道菌群和膽汁酸失穩(wěn)態(tài)為重要的腸道病理特征，且該變化常先于臨床癥狀發(fā)生改變，因此“微生物-膽汁酸”軸的穩(wěn)態(tài)移動(dòng)被認(rèn)為是疾病的驅(qū)動(dòng)因素和先兆標(biāo)志。研究表明，膽汁酸及其衍生物作為肝臟和腸道微生物相作用的產(chǎn)物，主要通過(guò)一種存在于消化和免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞膜和細(xì)胞核受體即膽汁酸受體發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)腸道免疫響應(yīng)和炎癥性疾病的病理進(jìn)程。

膽汁酸代謝產(chǎn)物調(diào)控下游受體，影響腸炎病理學(xué)進(jìn)程

膽汁酸或膽汁酸激活受體的失調(diào)與腸道微生態(tài)失調(diào)相互激發(fā)，共同在腸道炎癥的起始和進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮作用（見圖1）。腸道微生物群將膽汁酸解偶聯(lián)對(duì)胃腸道的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，因?yàn)槌跫?jí)膽汁酸PBA/次級(jí)膽汁酸SBA都可激活膽汁酸信號(hào)受體如法尼醇X受體（farnesoid X receptor， FXR）、孕烷X受體（pregnane X receptor，PXR）、組成型雄烷受體（constitutive androstane receptor，CAR）、維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）和Takeda G蛋白偶聯(lián)受體5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5），以及類視黃醇相關(guān)孤兒受體γt（retinoid-related orphan receptorγt， RORγt），繼而發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)的生物學(xué)作用。

圖1.腸道炎癥狀態(tài)下腸道“微生物-膽汁酸軸”功能失調(diào)

IL-1β：白細(xì)胞介素-1β；1L-10:白細(xì)胞介素-10；IL-12:白細(xì)胞介素-12；1L-17:白細(xì)胞介素-17；IL-22:白細(xì)胞介素-22；TNF-a:腫瘤壞死因子-a；TGF-β:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β；INF-y:干擾素-y；ILC3:第3組先天淋巴細(xì)胞；ILC1:第1組先天淋巴細(xì)胞；Treg細(xì)胞:調(diào)節(jié)性T細(xì)胞: TGR5:G蛋白偶聯(lián)受體5；FXR:法尼醇X受體；VDR:維生素D受體；PXR:孕烷X受體；ASBT:頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；OSTα/β:有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體α/β；PAMPS:病原體相關(guān)分子模式；AP-1:活化劑蛋白-1；FOSL2：Fos樣蛋白2；FRA1:Fos相關(guān)抗原1。

膽汁酸結(jié)合效應(yīng)膜受體TGR5維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)

TGR5主要存在于腸道和膽道的上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和腸神經(jīng)中，并在整個(gè)胃腸道中表達(dá)，LCA、DCA、CDCA、UDCA 和CA均可激活該受體。TGR5調(diào)節(jié)腸道激素分泌、胃腸蠕動(dòng)和局部免疫功能等腸道穩(wěn)態(tài)功能。

葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）和2，4，6-三硝基苯磺酸（2，4，6-trinitrobenzenesulfonic acid solution，TNBS）誘導(dǎo)TGR5-/-小鼠產(chǎn)生結(jié)腸炎，表現(xiàn)為嚴(yán)重的腸道損傷和炎癥，激活TGR5可調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)，緩解結(jié)腸炎。巨噬細(xì)胞上TGR5的激活可調(diào)節(jié)多種途徑，研究證實(shí)TGR5激活可以抑制脂多糖刺激的小鼠巨噬細(xì)胞中核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的核易位，減少促炎因子如白細(xì)胞介素 6（interleukin-6， IL-6）、IL-1β 和干擾素γ（interferon-γ， IFN-γ）的產(chǎn)生，也可以激活蛋白激酶 A，磷酸化環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，誘導(dǎo)抗炎因子（如IL-10）的轉(zhuǎn)錄，在雙重活性的作用下巨噬細(xì)胞從促炎表型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡妆硇停徑饬诵∈蠼Y(jié)腸炎。此外，膽汁酸通過(guò)激活腸道干細(xì)胞中的TGR5促進(jìn)腸上皮再生，腸腔中的膽汁酸對(duì)維持腸道干細(xì)胞的更新和增殖非常重要。

膽汁酸結(jié)合效應(yīng)核受體FXR維持腸道屏障 

FXR是類固醇/甲狀腺激素受體家族的一員，主要存在于結(jié)腸腸上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞和免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）。FXR通過(guò)控制膽汁酸譜的組成，維持膽汁酸和膽汁的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)偶聯(lián)膽汁酸的增加，增強(qiáng)腸肝循環(huán)中膽汁酸的重吸收。CDCA、DCA、LCA 和 CA 均可激活 FXR，親和力依次遞減。FXR在腸道中調(diào)節(jié)回腸膽汁酸結(jié)合蛋白和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，從而維持腸道細(xì)菌生長(zhǎng)并保護(hù)腸上皮屏障；反之，F(xiàn)XR-/-小鼠表現(xiàn)出回腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，浸潤(rùn)性中性粒細(xì)胞增加和上皮屏障破壞。哺乳動(dòng)物3型固有淋巴樣細(xì)胞（group 3 innate lymphoid cells， ILC3）在維持腸道固有免疫和黏膜屏障功能方面十分重要，而FXR的激活可阻斷ILC3來(lái)源的促炎細(xì)胞因子IL-17A和IL-17F的產(chǎn)生，從而消除ILC3依賴性腸道炎癥并減輕 IBD 損傷。此外，F(xiàn)XR直接作用于免疫細(xì)胞，在DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD模型中，激活FXR可恢復(fù)T細(xì)胞和ILC細(xì)胞水平。

膽汁酸結(jié)合效應(yīng)核受體VDR維持腸道穩(wěn)態(tài) 

VDR主要在骨骼和腸道中表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和腸道微生物來(lái)增強(qiáng)腸上皮屏障功能。LCA及其代謝物3-氧代石膽酸和異石膽酸可以激活VDR受體，其中LCA激活VDR可高效防止腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）誘導(dǎo)的腸道屏障降解。在沙門氏菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型和DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，VDR-/-小鼠緊密連接蛋白功能亢進(jìn)，在炎癥狀態(tài)下腸道屏障通透性增加，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)更嚴(yán)重的腸漏和腸道炎癥。

激活VDR可以阻斷B細(xì)胞的增殖和分化，抑制T細(xì)胞的增殖，抑制相關(guān)免疫反應(yīng)，刺激 T細(xì)胞的成熟，誘導(dǎo)具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells， Treg）的產(chǎn)生，因此LCA激活VDR抑制炎癥反應(yīng)，維持黏膜屏障功能的同時(shí)誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞分化，減少細(xì)胞凋亡，減輕腸道炎癥。

膽汁酸通過(guò)結(jié)合其他效應(yīng)核受體發(fā)揮腸道保護(hù)作用 

PXR和CAR是LCA和CDCA的效應(yīng)傳感器，也是調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。PXR 通過(guò)降低促炎細(xì)胞因子（TNF-α和IL-1β）的表達(dá)減少DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠腸道細(xì)胞凋亡；CAR 通過(guò)誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯和 DNA 損傷誘導(dǎo)蛋白 45（growth arrest andDNA damage-inducible protein 45， GADD45）抑制腸細(xì)胞凋亡，CAR 和 PXR 可以協(xié)同緩解 DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。

RORγt在免疫細(xì)胞的特定亞群如輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17， Th17）、ILC3 和 γδT細(xì)胞中表達(dá)，同時(shí) RORγt也是IBD中Th17和Treg分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。研究表明，3-氧代石膽酸和異石膽酸具有相似的作用機(jī)制，即與RORγt結(jié)合，阻斷RORγt功能，抑制 Th17 細(xì)胞的分化并增加 Treg 細(xì)胞分化，繼而緩解小鼠的結(jié)腸炎。

原文：莫錦靈,董佳敏,楊心怡,等.微生物-膽汁酸通路在腸道炎性疾病進(jìn)程和治療方面的研究進(jìn)展[J/OL].中國(guó)病理生理雜志,1-7[2025-04-02].

http://kns.cnki.net/kcms/detail/44.1187.R.20250317.1056.002.html.

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